Sous l'empire romain Pézenas ("Piscenae") se développe du fait de sa situation sur la voie romaine.
En 1261, Pézenas devient seigneurie Royale et ses foires (3 foires annuelles) prennent alors plus d'importance.
Au moment de la croisade des Albigeois, la ville devient la propriété de Simon de Montfort puis Saint-Louis.
Au milieu du XVe siècle, Pézenas devient le lieu de rassemblement des Etats Généraux du Languedoc.
Pézenas est au faîte de sa puissance au XVIIème siècle avant que Richelieu ne réagisse à la révolte du Duc de Montmorency et fasse détruire le château. .

Entre 1650 et 1657, Molière séjourne avec sa troupe où il joue pour le prince de Conti. Il se rend presque quotidiennement dans la boutique de son ami, le barbier Gely et y observe les gens qui la fréquentent afin d'en réutiliser le caractère dans ses personnages. Il quitte Pézenas pour Paris lorsqu'il perd le mécénat du Prince.
Au XVIIème siècle, par la renaissance des foires qui avaient connu leurs heures de gloire au Moyen-âge, Pézenas exerce un rôle économique bien au-delà de la ville elle-même.
Au XIXème siècle, l'arrivée du chemin de fer se joue sans Pézenas car malgré les demandes de la ville, les autorités de l'époque décident de privilégier un tracé ferroviaire littoral. Cela a pour conséquence un déclin des activités de la ville et une perte de son influence. Par contre cela permettra à la ville de garder son patrimoine intact.